曾被一连串残酷的杀人事件蹂躏的宁静小镇伍兹柏勒，事隔了25年，一不明杀手再度戴上鬼脸面具，对一群青少年展开虐杀，迫使小镇居民重新面对过往的秘密。

“小孩子可以是可怕的怪物。”一群业余罪犯绑架了势力强大的黑帮老大的12岁芭蕾舞者女儿阿比盖尔（阿丽莎·威尔AlishaWeir饰），只要他们在一栋与世隔绝的豪宅里看守这个小女孩一个晚上，就能得到五千万美元的赎金。直到这些绑匪突然一个接一个地消失不见，他们才惊恐地发现，原来和他们困在这栋豪宅里面的小女孩是吸血鬼。

有情男女扎克·麦考尔（扎克·吉尔福德ZachGilford饰）和萨曼莎（艾莉森·米勒AllisonMiller饰）即将结为夫妇，为了纪念这一重要时刻，扎克拿起摄像机，希望记录下父亲婚后生活的点点滴滴和每一个重要时刻。浪漫而温馨的婚礼过后，麦考尔夫妇踏上前往圣多明各的快乐无忧的蜜月之旅。在一个万众狂欢的夜晚，他们随同当地人进入一间地下酒吧。纵情歌舞过后，夫妻俩陷入无意识状态，时断时续的摄像机则记录下片段化的神秘场景。回家后不久，萨曼莎发现自己怀有身孕，夫妻俩随感意外，却也为此喜悦非常。只不过快乐并未持续太久，随着孕期的进行，接二连三有诡异且无法解释的事件发生在夫妇俩的身边。萨曼莎腹中的宝贝，似乎带着不祥的征兆即将降临人间，而无处不在的摄像机记录下恐怖的时刻……

格雷斯（萨玛拉·维文SamaraWeaving饰）自幼失去双亲，成长在寄养家庭之中，这样的她再也没有想到自己竟然邂逅了豪门之子亚里克斯（马克·奥布莱恩MarkO’Brien饰），两人的恋爱顺利，通往婚姻的道路一路亮起绿灯。终于，格雷斯满心期待的那一天到来了，然而，在新婚之夜，亚里克斯却告诉了格雷斯一个非常古怪的消息。原来，在亚里克斯的家族中流传着这样一个传统，每一位嫁进来的新娘都必须在结婚当晚完成一个游戏，而游戏的具体内容则由抽牌来决定。虽然对这样的规矩万分不理解，但格雷斯还是决定忍一时风平浪静。万万没想到，格雷斯抽到了最糟糕的那张牌——捉迷藏，格雷斯必须在天亮之前找到一个可以躲藏的地方，不能够被任何的人发现，否则就只有死路一条。

鬼脸杀手仍在继续他的杀戮，这一次将跟随上部的幸存者Sam等人离开伍兹伯勒，与女记者Gale及《尖叫4》的幸存者Kirby一起开启全新的血腥篇章。