1781年，美国独立战争期间。乔治·华盛顿麾下的伊卡博德·克兰上尉（汤姆·米森TomMison饰）在战场上砍掉了一个手执利斧的面具骑士的头颅，自己也身负重伤失去意识。当他再度醒来，发现周遭早已翻天覆地，此时他正处在250年后的现代化美国社会。与此同时，断头谷治安官被残忍杀害，他的搭档艾比·米尔斯（妮可·贝哈瑞NicoleBeharie饰）意外邂逅伊卡博德，进而得知杀害治安官的正是阴森的无头骑士。伊卡博德了解到妻子卡特里娜（卡蒂亚·温特KatiaWinter饰）在他受伤后所做的一切，并从圣经的记载中意识到邪恶的天启四骑士即将和来自地狱的邪魔军团莅临人间。在此之后，死亡和杀戮在断头谷肆意蔓延，女巫、血咒、恶魔，种种鬼魅迷雾萦绕着美国的历史，从古至今，影响深远……本片根据华盛顿·欧文创作的《断头谷传奇》改编。

影片的故事发生在丧尸危机爆发的拉斯维加斯，在此期间，一名男子集结一群雇佣兵进行最终的赌博，冒险进入隔离区，以进行有史以来最大的劫案。

狼人和吸血鬼之间的大战还在继续。当麦克尔（斯科特•斯比德曼ScottSpeedman饰）和西丽妮（凯特•贝金赛尔KateBeckinsale饰）还在企图以自己薄弱的能力阻止这场大战时，阴谋家们的杰作又诞生了――狼人和吸血鬼融合的具有超强能力的种族――“血族”。马克思（托尼•库兰TonyCurran饰）便是便是这个种族的第二代。他杀死了父亲，夺取了密钥和西丽妮的记忆，救出了一个是狼人、一个是吸血鬼的被囚禁千年的孪生兄弟，企图一统狼人、吸血鬼和人类三大种族。麦克尔和西丽妮这对恋人为了爱，他们必须挫败马克思的阴谋、打败囚禁千年的孪生兄弟……

地球上一直存在着一个黑暗的地下世界。那里，两大种族――吸血鬼和狼人――在斗得你死我活，每一方都以消灭对方种族为最终目标。一次，吸血鬼族的“月神”西丽妮（凯特•贝金赛尔KateBeckinsale饰）在追杀几个落败的狼人时发现，狼人正在密谋绑架人类的一名医生麦克尔（斯科特•斯比德曼ScottSpeedman饰）。心知狼人必有所图，西丽妮独自前往狼窝查探。不料中了狼人的埋伏，身负重伤之际幸得麦克尔相救。在麦克尔送西丽妮回吸血鬼营地的途中，他意外被一只狼人咬伤了，由此揭开了麦克尔的身世之谜和狼人的阴谋……

终于有一天，人类向日渐增多的血族和狼族宣战，这两个族群遭到大肆围剿与屠杀，人类取得绝对的优势。塞琳娜（凯特·贝金赛尔KateBeckinsale饰）和约翰也在这场浩劫中遭难，当她再次醒来时，却发现自己被名为抗原研究所的机构囚禁起来，编号实验品1号。她奋力突破了束缚，根据共视的能力在黑暗的都市中寻找实验品2号——约翰。途中她遭遇血族的同伴相助以及狼人的袭击，当她找到被狼人们追逐的实验品2号时却发现，眼前竟是一个从没见过面但有着极为恐怖力量的小女孩——伊薇（英迪娅·埃斯利IndiaEisley饰），而她是血族与狼族的混血儿。在这个陌生的时代，塞琳娜注定继续过着血雨腥风的生活……