本片为2001年在《猫狗大战》的续集。故事发生在距离上一次猫咪和狗狗的大战已经过去了数年之后。来之不易的和平再一次受到威胁。这次的敌人可不是上一部中的笨蛋，它可是原猫咪间谍组织“喵”（MEOWS）的顶级特工，名为KittyGalore。它顺利地窃取到了狗狗组织的核心机密，并且为了报复狗狗组织和人类，它设计了一个恐怖而毒辣的计划意图控制全世界！在面对这样一个迫在眉睫且前所未有的致命威胁的紧要关头，猫与狗在万不得已的情况下，只能被迫选择结成同盟——这还是这两种生物历史上的第一次，在这个由一只猫所制造的浩劫当中，它们需要拯救的不仅仅是自己，还有他们深爱着的人类。为了阻挠邪恶计划的征途，它们必须得将身体里潜藏的一切生物本能发挥到极致才行……

韩星（李连杰饰）本来是香港的一名警察，但他的家族却掌管着美国一个华人犯罪集团，势力庞大。一次韩星为了替父亲顶罪，丢掉了工作，进入了香港的监狱服刑。服刑期间，韩星突然得知自己的亲生弟弟的死讯，悲痛不已的他成功越狱前往了美国寻找弟弟的死亡真相。所有的人都告诉韩星，弟弟的死是和他们家族对立的黑人帮派造成的，但韩星却隐隐觉得别有内情，于是他展开了调查。期间，韩星认识了美丽的女孩特蕾西（阿丽雅Aaliyah饰），原来特蕾西正是对立帮派的老大的女儿。不久，特蕾西的哥哥也被人谋杀了，同样不相信周围的人都一面之词的特蕾西和韩星一起展开了调查。最终，他们发现，真相原来很残忍。

黑帮老大艾迪•金策划了一起凶杀案，被偶然路过的年轻人西恩•琼斯（NathanPhillips饰）目击。为了在法庭上成功指控这个作恶多端的黑社会头子，警方派出资深联邦密探尼维利•费恩（SamuelL.Jackson饰）负责保护西恩，并将其从夏威夷护送至洛杉矶法庭。为避免证人遇害，尼维利采取声东击西的策略，与西恩偷偷乘上一架普通的红眼航班。然而这项绝密的计划被艾迪安排在警方的内奸获知，为了逃脱法律制裁，艾迪派出携带大量毒蛇的杀手登上飞机，一场离奇恐怖的血腥灭口案件就此展开……