故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

巴里（汤姆·克鲁斯TomCruise饰）是隶属于美国航空公司的一名飞行员，长期遭受公司压榨的他被中情局特工蒙迪（多姆纳尔·格里森DomhnallGleeson饰）招募，蒙迪将巴里派往南美洲，进行秘密的任务。某日，大毒枭巴布洛找到了巴里，命令巴里替他运送毒品至美国国境之内，碍于自己的身份和所背负的任务，巴里只得就范。当巴里的运毒行为曝光后，为了保护这位特工，蒙迪挺身而出，将他和他的妻子露西（莎拉·赖特SarahWright饰）送往位于阿肯色州的一个偏僻小镇保护了起来。巴里的生意越做越大，他不仅继续运送毒品，甚至还做起了贩卖军火的生意。

《毒枭：墨西哥》第2季继续讲述米格尔·安赫尔·费利斯·加拉多的故事，他现在是墨西哥第一大贩毒集团（瓜达拉哈拉贩毒集团）的教父，一直在努力保持对各方势力的掌控，发展自己的帝国，在成为教父的路上不断调和所面对的背叛与牺牲。随着贩毒集团不同“广场”之间的摩擦加剧，费利斯对局势的掌控也随之减弱。同时，贩毒集团手上的血债（缉毒局探员奇奇·卡马雷纳之死）和腐败的政治家在墨西哥引发了一系列因果报应。由坚定的缉毒局探员沃尔特·布列斯林领导的“莱茵达行动”并不总是按常规出牌，且矛头直指费利斯·加拉多和他的心腹，进一步导致了贩毒集团的不稳定和动荡。

第3季的故事背景设定在上世纪90年代，毒品生意的全球化被点燃之际，探讨了费利斯被捕后爆发的战争。当新独立的贩毒集团在政治动荡和不断升级的暴力中挣扎求生时，新一代墨西哥毒枭横空问世。但在这场战争中，真相总是无迹可寻，而每一次逮捕、谋杀和劫掠都只会让真正的胜利离我们越来越远…

一位初出茅庐而心地善良的船长无意中发现自己掌舵了一艘走私船，这艘船归可怕的国际贩毒集团所有。为了躲避当局的抓捕，贩毒集团把他当成了替罪羊。